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氫氣對(duì)人體神經(jīng)系統(tǒng)炎癥損傷的治療機(jī)制

2012-8-7 19:34:54

氫氣生物學(xué)效應(yīng)最早是在神經(jīng)系統(tǒng)損傷模型中被證明的，2007年日本學(xué)者證明呼吸氫氣可以治療腦缺血，對(duì)體外神經(jīng)系統(tǒng)的缺氧和氧化損傷具有保護(hù)作用，根據(jù)氫氣可中和溶液中毒性自由基的證據(jù)，研究者們提出氫氣具有選擇性抗氧化作用，許多后續(xù)研究都依據(jù)這一觀點(diǎn)，證明了氫氣對(duì)各類神經(jīng)系統(tǒng)損傷具有保護(hù)，對(duì)心血管、消化系統(tǒng)等器官損傷和疾病具有廣泛的效應(yīng)，并對(duì)一些人類疾病如糖尿病、腫瘤放射治療、系統(tǒng)性紅扳狼瘡皮膚損傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等具有治療作用，顯示出氫氣在臨床上應(yīng)用的巨大潛力。在氫氣治療疾病的機(jī)制方面，最近幾年的研究過程中，除氫氣的選擇性抗氧化作用外，人們對(duì)氫氣的抗炎癥和抗細(xì)胞凋亡等效應(yīng)均進(jìn)行了大量觀察和探討。

最近，瑞典卡羅琳學(xué)院（Department of Neuroscience, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden）神經(jīng)科學(xué)系，在《公共科學(xué)圖書館綜合》Plos One發(fā)表氫氣醫(yī)學(xué)論文。這是自日本、美國和中國眾多研究機(jī)構(gòu)先后在這一領(lǐng)域發(fā)表論文后，來自歐洲的國際頂級(jí)醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)首次發(fā)表學(xué)術(shù)論文。當(dāng)然不能因?yàn)榭_林斯卡學(xué)院參與就一定是諾貝爾級(jí)別的研究，但受到該研究機(jī)構(gòu)關(guān)注是非常能說明問題的，那就是氫氣生物學(xué)效應(yīng)獲得國際學(xué)術(shù)領(lǐng)域的廣泛認(rèn)可和關(guān)注。

分子氫氣抗氧化效應(yīng)立足于氫氣具有清除自由基的特性和許多氧化損傷類疾病的治療效果。但氫氣生物學(xué)效應(yīng)的根本分子機(jī)制并不清楚。氫氣生物學(xué)效應(yīng)的最流行機(jī)制是氫氣具有中和羥基和亞硝酸陰離子的作用，從而可以減少這兩類自由基引起的脂質(zhì)和核酸氧化損傷，最近的研究從基因表達(dá)和蛋白磷酸化角度進(jìn)一步證明了其抗氧化作用。（有效但機(jī)制不清楚的描述）

分子氫可通過呼吸氫氣混合氣，可通過飲用、注射和局部使用氫氣溶液等途徑給予，也可通過誘導(dǎo)大腸內(nèi)細(xì)菌產(chǎn)生氫氣發(fā)揮治療疾病的作用（給氫方法）。急性呼吸或溶液給氫氣對(duì)許多氧化損傷相關(guān)疾病損傷，如器官（心臟、肝臟、中樞神經(jīng)腦和脊髓）缺血再灌注損傷。對(duì)氧化損傷的治療效果與器官缺血再灌注后24小時(shí)的氧化損傷指標(biāo)和細(xì)胞因子產(chǎn)量的改變情況相符合。另外，飲用氫氣水對(duì)MPTP誘導(dǎo)的腦干多巴胺神經(jīng)元死亡（經(jīng)典帕金森病動(dòng)物模型）有保護(hù)作用，提示氫氣對(duì)帕金森病具有治療效果。

許多神經(jīng)系統(tǒng)損傷或疾病和神經(jīng)組織炎癥關(guān)系密切。神經(jīng)炎癥特征包括小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)改變，自由基、細(xì)胞因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子等的產(chǎn)生增加。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可以釋放自由基或活性氧，活性氧對(duì)殺滅細(xì)菌等病原有作用，但也可以導(dǎo)致炎癥損傷（所以說自由基也屬于炎癥因子）?；钚匝跻部梢宰鳛榈诙攀辜せ畲傺装Y因子的表達(dá)。腦內(nèi)促炎癥因子和抗炎癥因子一過性或持續(xù)性失衡，可導(dǎo)致從活動(dòng)減少到抑郁樣表現(xiàn)和認(rèn)知障礙等一系列行為性改變。神經(jīng)營養(yǎng)因子如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）是維持和恢復(fù)神經(jīng)功能的關(guān)鍵因子。而神經(jīng)營養(yǎng)因子和受體的表達(dá)可被腦內(nèi)促炎癥因子和抗炎癥因子平衡狀態(tài)調(diào)節(jié)。相關(guān)證據(jù)還包括，使用抗氧化劑和非甾體抗炎癥藥物減少炎癥反應(yīng)可控制行為學(xué)改變和神經(jīng)退行性改變。持續(xù)性控制神經(jīng)炎癥對(duì)減少損傷和促進(jìn)功能恢復(fù)十分關(guān)鍵，而控制失敗的神經(jīng)炎癥可以導(dǎo)致神經(jīng)退行性改變。因此對(duì)炎癥程度和時(shí)間兩方面的控制對(duì)獲得有效的神經(jīng)損傷保護(hù)非常關(guān)鍵。

常用的神經(jīng)炎癥模型是通過系統(tǒng)注射脂多糖(LPS)。LPS是來自革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞璧的保守成分，是可以被哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)識(shí)別的抗原相關(guān)模式分子，LPS通過CD14和TLR4受體結(jié)合，在NF-kB介導(dǎo)下上調(diào)促炎癥因子表達(dá)。腦內(nèi)或外周給LPS可啟動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞激活，細(xì)胞因子表達(dá)增加。系統(tǒng)給LPS可劑量依賴性誘導(dǎo)一過性發(fā)燒、厭食，探究、社會(huì)和性活動(dòng)減少。上述這些改變被統(tǒng)稱為疾病行為‘‘sickness behaviour’’。

促炎癥因子如IL-1、TNF-a可促進(jìn)疾病行為，而抗炎癥因子如IL-10則可對(duì)抗疾病行為，減少促炎癥因子的表達(dá)。促炎癥因子對(duì)視交叉上核的生物節(jié)律相關(guān)基因表達(dá)有抑制作用，這會(huì)干擾自發(fā)的清醒和睡眠生理節(jié)律。小膠質(zhì)細(xì)胞屬于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的固有免疫系統(tǒng)，當(dāng)損傷發(fā)生后可迅速發(fā)生形態(tài)學(xué)改變，也是腦內(nèi)細(xì)胞因子的主要來源。神經(jīng)炎癥的程度主要決定于小膠質(zhì)細(xì)胞的激活數(shù)量。更重要的是，小膠質(zhì)細(xì)胞的基礎(chǔ)激活狀態(tài)對(duì)疾病行為程度和持續(xù)時(shí)間，以及腦內(nèi)細(xì)胞因子產(chǎn)生的水平都十分關(guān)鍵。最近的證據(jù)表明，小膠質(zhì)細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)對(duì)神經(jīng)炎癥反應(yīng)程度的調(diào)節(jié)發(fā)揮核心作用。膠質(zhì)細(xì)胞

這一研究就是觀察自由飲用氫氣豐富的電解還原水對(duì)系統(tǒng)注射LPS誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，氫氣分子可限制動(dòng)物疾病行為的發(fā)展、促進(jìn)動(dòng)物疾病行為的發(fā)展恢復(fù)。另外，氫氣可促進(jìn)炎癥的誘導(dǎo)、炎癥消除和防御反應(yīng)。為進(jìn)一步研究氫氣的分子機(jī)制，研究采用小膠質(zhì)細(xì)胞系(BV-2)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，和在體研究結(jié)果一致氫氣可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)LPS的反應(yīng)。

研究結(jié)果

氫氣對(duì)LPS誘導(dǎo)的行為異常的保護(hù)作用。自由飲用氫氣水對(duì)正常動(dòng)物行為無明顯影響，為研究對(duì)LPS誘導(dǎo)的行為學(xué)是否有影響，主要從兩個(gè)方面觀察，一是LPS注射后2小時(shí)內(nèi)的活動(dòng)（急性），二是LPS注射后72小時(shí)內(nèi)的生物節(jié)律性行為的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LPS注射后24小時(shí)后動(dòng)物體重下降6-8%，隨后逐漸恢復(fù)正常，氫氣水對(duì)非LPS注射組動(dòng)物體重沒有影響，但氫氣水對(duì)LPS注射后動(dòng)物體重恢復(fù)更快。LPS注射后2小時(shí)內(nèi)的活動(dòng)可降低到25%，氫氣水可使活動(dòng)增加到降低45%（少降低20%，或者相對(duì)增加80%）。持續(xù)2天的長期觀察結(jié)果表明，氫氣水雖然不能使長期活動(dòng)恢復(fù)到完全正常，但恢復(fù)程度非常顯著。氫氣治療組行為活動(dòng)的晝夜節(jié)律在24小時(shí)后恢復(fù)正常，而對(duì)照組則48小時(shí)后才恢復(fù)正常。行為活動(dòng)的研究結(jié)果表明，氫氣對(duì)LPS引起的動(dòng)物行為異常具有保護(hù)作用。

氫氣水對(duì)動(dòng)物大腦海馬炎癥因子和抗炎癥因子的影響。炎癥因子主要觀察LI-1b、LI-6和TNF-a，抗炎癥因子觀察LI-10。為對(duì)應(yīng)行為學(xué)改變，分別觀察早期2和4小時(shí)，和晚期24和48小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單純氫氣治療（非LPS誘導(dǎo)）就可以促進(jìn)LI-10，抑制TNF-a和HO-1的基因表達(dá)（和過去的其他研究有出入）（這個(gè)結(jié)果十分重要，屬于氫氣自身的直接效應(yīng)）。

LPS誘導(dǎo)可以使對(duì)照組4、24和48小時(shí)TNF-a表達(dá)上調(diào)，值得注意的是，氫氣LPS治療組2、4、24和48小時(shí)表達(dá)上調(diào)，其中2、4小時(shí)表達(dá)更明顯，也就是說氫氣治療可以使LPS誘導(dǎo)的海馬TNF-a基因表達(dá)上調(diào)更早（提前2小時(shí)）發(fā)生。

LPS誘導(dǎo)可以使對(duì)照組2、4和24小時(shí) LI-1b表達(dá)上調(diào)。氫氣治療LPS組2小時(shí) LI-1b表達(dá)上調(diào)，24小時(shí)表達(dá)下調(diào)。這種變化表示，氫氣治療可以使LI-1b表達(dá)變化提前發(fā)生。

LPS誘導(dǎo)可以使對(duì)照組和氫氣治療組2、4和24小時(shí) LI-6表達(dá)上調(diào)。其中2小時(shí)氫氣治療組LI-6表達(dá)多于對(duì)照組，但4和24小時(shí) LI-6表達(dá)上調(diào)低于對(duì)照組。這種改變說明，氫氣可以促進(jìn)LI-6表達(dá)反應(yīng)，但恢復(fù)更快。

LPS誘導(dǎo)可以使對(duì)照組和氫氣治療組2、4和24小時(shí) LI-10表達(dá)上調(diào)。其中2小時(shí)氫氣治療組LI-10表達(dá)多于對(duì)照組，更重要的是，48小時(shí)氫氣治療組LI-10表達(dá)上調(diào)。說明，氫氣可以使抗炎癥因子反應(yīng)更明顯，而且持續(xù)時(shí)間更長。

考慮到LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和氧化還原平衡關(guān)系密切，研究又針對(duì)一些抗氧化酶、重要轉(zhuǎn)錄因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子的改變進(jìn)行了觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，iNOS、Cat、 Nrf2、BDNF和 HO-1等均出現(xiàn)相應(yīng)改變，說明氫氣治療可使組織抗氧化能力提前恢復(fù)。

細(xì)胞學(xué)研究除細(xì)胞存活數(shù)量和靜息和激活分類計(jì)數(shù)外，其他基因表達(dá)均重復(fù)在體研究的指標(biāo)。時(shí)間點(diǎn)選擇為正常氫氣處理1、2小時(shí)，LPS處理后1、2、12和24小時(shí)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，上述分子的變化模式和在體結(jié)果類似，說明氫氣確實(shí)是可以通過小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮上述影響。

本研究采用動(dòng)物試驗(yàn)是預(yù)先給氫氣水7天，作者認(rèn)為這種處理可以影響動(dòng)物部分基因如LI-10的表達(dá)，是氫氣發(fā)揮作用的一種原因。的細(xì)胞培養(yǎng)方法是用氫氣水配置培養(yǎng)基，這種方法會(huì)使氫氣的濃度大幅度下降（檢測(cè)的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)氫氣濃度可以從510ppb降低到78ppb），當(dāng)然這樣的濃度也不低于在體的氫氣濃度，作者認(rèn)為氫氣在液體中降低到正常溶液氫氣濃度（2-6ppb，第一次聽說正常水中含有氫氣），需要8.5小時(shí)，也就是說可以不需要采用日本學(xué)者早期采用的密閉培養(yǎng)系統(tǒng)。當(dāng)然只要能觀察到效應(yīng)，只要能給出道理或理由，怎么的研究模式都可以采用。

總之，這一研究提供了慢性給氫氣水可以減輕系統(tǒng)LPS誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥導(dǎo)致的急性行為學(xué)改變，促進(jìn)神經(jīng)炎癥的恢復(fù)。這一研究顯示，氫氣可以調(diào)節(jié)大腦固有免疫系統(tǒng)（當(dāng)然對(duì)全身免疫也應(yīng)該存在類似調(diào)節(jié)效應(yīng)），通過影響炎癥因子的表達(dá)調(diào)節(jié)發(fā)揮對(duì)神經(jīng)炎癥性疾病的治療作用。這一研究給氫氣的生物學(xué)研究，特別是氫氣對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供了一種新的解釋。

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